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Glioblastoma: in arrivo nuova terapia genica

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Un nuovo lavoro ha elaborato una terapia genica molto promettente contro un tumore cerebrale aggressivo: il glioblastoma

Il glioblastoma, un tumore cerebrale altamente aggressivo, è notoriamente conosciuto per la sua resistenza ai trattamenti. Nei casi ricorrenti, la sopravvivenza può scendere al di sotto dei 10 mesi. Anche le immunoterapie, che attivano le difese immunitarie del corpo contro il cancro, non hanno dimostrato efficacia contro questo tipo di tumore, in parte a causa della difficoltà del sistema immunitario nel penetrare l’ambiente circostante al cancro. 

Al fine di trasformare questo ambiente sfavorevole all’azione del sistema immunitario in uno più favorevole, i ricercatori del Brigham and Women’s Hospital (BWH) hanno sviluppato un nuovo virus progettato per infettare le cellule tumorali e promuovere una risposta immunitaria antitumorale. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature, hanno evidenziato la sicurezza e l’efficacia preliminare di questo innovativo approccio di terapia genica nei pazienti con glioma ad alto grado, mostrando una prolungata sopravvivenza in un sottogruppo di pazienti affetti da malattia ricorrente.

Rimodellare il ‘deserto immunitario’ che favorisce il glioblastoma

“Il glioblastoma ha un effetto aggressivo in parte a causa di un ambiente di fattori immunosoppressori che circondano il tumore, che ne consentono la crescita impedendo al sistema immunitario di entrare e attaccarlo – afferma il presidente del Dipartimento di Neurochirurgia del BHW e autore della ricerca, Antonio ChioccaQuesto studio ha dimostrato che con un virus da noi progettato possiamo rimodellare questo ‘deserto immunitario’ in un ambiente pro-infiammatorio”. 

Durante questa fase I, che rappresenta la prima sperimentazione su soggetti umani, è stata valutata la sicurezza di un virus oncolitico denominato CAN-3110. Questo virus è stato attentamente progettato e ha superato una fase di test preclinici. Si tratta di un virus oncolitico basato sull’herpes simplex (oHSV), lo stesso tipo di virus impiegato con successo in una terapia approvata per il trattamento del melanoma metastatico, che mira ad attaccare le cellule cancerogene.

Il lavoro ha riguardato 41 pazienti

Diversamente da altri virus dell’herpes simplex (oHSV) utilizzati in ambito clinico, questa terapia incorpora il gene ICP34.5, comunemente escluso dalle varianti clinicamente impiegate poiché, nelle sue forme modificate, può causare malattie nell’uomo. Nonostante tale rischio, i ricercatori hanno avanzato l’ipotesi che questo gene sia cruciale per scatenare una risposta pro-infiammatoria robusta, essenziale per colpire il tumore. Di conseguenza, hanno progettato una versione dell’oHSV1 che include il gene ICP34.5, ma è anche geneticamente ‘programmata’ per non attaccare le cellule cerebrali sane. Complessivamente, lo studio ha dimostrato la sicurezza di CAN-3110 in 41 pazienti affetti da gliomi ad alto grado, di cui 32 presentavano glioblastoma ricorrente. Gli eventi avversi più gravi si sono manifestati sotto forma di convulsioni in due partecipanti.

Nei pazienti con anticorpi preesistenti, i ricercatori hanno identificato marcatori di diversi cambiamenti nel microambiente tumorale correlati all’attivazione immunitaria. Gli studiosi ipotizzano che la presenza degli anticorpi HSV1 abbia innescato una risposta immunitaria rapida al virus, aumentando così il numero di cellule immunitarie all’interno del tumore e generando un aumento dei livelli di infiammazione nel microambiente tumorale. Dopo il trattamento con CAN-3110, è stato osservato anche un incremento nella diversità del repertorio delle cellule T, suggerendo che il virus induca una risposta immunitaria estesa, potenzialmente eliminando le cellule tumorali e favorendo il rilascio di antigeni tumorali. È stato dimostrato che tali cambiamenti immunologici successivi al trattamento sono associati a un miglioramento della sopravvivenza.

Alla ricerca di conferme e sicurezze

In prospettiva futura, i ricercatori intendono condurre studi prospettici approfonditi per valutare ulteriormente l’efficacia del virus oncolitico sia nei pazienti con preesistenti anticorpi contro l’HSV1 che in coloro che ne sono sprovvisti. Dopo aver confermato la sicurezza dell’iniezione virale, stanno attualmente sperimentando la sicurezza e l’efficacia di un massimo di sei iniezioni distribuite nell’arco di quattro mesi. Questo approccio, simile a cicli multipli di vaccinazione, si pone l’obiettivo di potenziare l’efficacia della terapia.

“Quasi nessuna immunoterapia per questo tumore cerebrale è stata in grado di aumentare l’infiltrazione immunitaria in questi tumori – evidenzia Chiocca. Ma il virus studiato qui ha provocato una risposta immunitaria molto reattiva con infiltrazione di cellule T che uccidono il tumore. È difficile da fare con il glioblastoma quindi i nostri risultati sono entusiasmanti e ci danno speranza per i nostri prossimi passi”.

Clicca qui per leggere i risultati originali dello studio. 

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Le statine una risorsa per il cancro? Ecco perché è possibile

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Di norma utilizzate per la prevenzione cardiovascolare, le statine potrebbero rivelare un effetto antitumorale significativo. A dirlo è un nuovo studio pubblicato su Nature Communications

Di solito prescritte per la prevenzione delle malattie cardiovascolari, le statine potrebbero rivelare un inaspettato potenziale antitumorale. A dirlo è un recente studio pubblicato su Nature Communications, condotto da un team dell’Ospedale San Martino di Genova guidato da Alessio Nencioni. Questi risultati aprono la strada a un possibile impiego delle statine e di farmaci antifungini, che riducendo la produzione di colesterolo nelle cellule, possono contrastare specifici tipi di tumori, tra cui melanoma, cancro al pancreas e cancro del colon-retto.

L’approccio terapeutico proposto mira a privare i tumori di nutrienti essenziali e successivamente attaccarli con farmaci in grado di bloccare la crescita delle cellule tumorali. Le statine, agendo sull’inibizione della sintesi di colesterolo, elemento cruciale per soddisfare le esigenze nutritive delle cellule tumorali, potrebbero giocare un ruolo chiave in questo contesto. Combinando le statine con brevi cicli di digiuno, si potrebbe delineare una prospettiva di terapia a basso costo per affrontare tumori particolarmente ostici.

Parla l’esperto

“La cura dei pazienti oncologici ha costi molto elevati, che a volte limitano l’accesso a terapie efficaci soprattutto nei Paesi a basso reddito spiega Nencioni, coordinatore dello studio assieme ad Amr Khalifa e Irene Caffa. Per questo – prosegue – esiste un interesse crescente nel valutare la possibilità di riciclare come antitumorali farmaci non oncologici, approvati e impiegati da tempo per altre patologie: si tratta infatti di medicinali che in genere sono a basso costo, essendo scadute le coperture brevettuali, e che grazie all’esperienza di utilizzo su larga scala sappiamo avere un profilo di sicurezza spesso buono“.

Statine più digiuno: la strategia

L’ipotesi dei ricercatori è che il digiuno renda vulnerabili i tumori, che così possono essere efficacemente colpiti anche da farmaci low cost come le statine. “I risultati mostrano che farmaci che riducono la sintesi di colesterolo, tra cui le statine, diventano capaci di arrestare la crescita di vari tipi di neoplasie quando combinati con brevi cicli di digiuno settimanale – ha aggiunto l’esperto. Il digiuno riduce la capacità delle cellule tumorali di sintetizzare il proprio colesterolo e inoltre le induce ad espellere il colesterolo che contengono”.

“In questa situazione, esporre i tumori a farmaci che riducono ulteriormente la produzione di colesterolo fa sì che le cellule maligne sperimentino un’improvvisa forte carenza di questo lipide, cruciale per vari aspetti del loro metabolismo e della loro crescita, e che perciò non siano più in grado di crescere. I nostri dati confermano la possibilità di utilizzare dunque le statine come antitumorali in associazione al digiuno” – ha concluso Nencioni.

Clicca qui per leggere l’estratto originale dello studio.

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Studio elabora nuova strategia per colpire le cellule tumorali

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La ricerca si basa sul cosiddetto ‘riposizionamento farmacologico’: un approccio di ricerca di nuovi farmaci che negli ultimi anni è cresciuto notevolmente, soprattutto nella lotta contro il cancro

Riposizionamento farmacologico, DNA, telomeri e tumori al seno triplo negativo sono i concetti centrali di un progetto di ricerca i cui risultati sono da poco visionabili sulla prestigiosa rivista ‘Aging Cell’. Il lavoro, che si è posto l’obiettivo di identificare nuovi ed efficaci farmaci con attività antitumorale, è stato condotto da Annamaria Biroccio e dal suo gruppo di ricerca afferente all’Unità i Oncogenomica Traslazionale, presso l’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, in collaborazione con centri di ricerca nazionali ed esteri. La Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e il Ministero della Salute hanno sostenuto lo studio.

Che cos’è il riposizionamento farmacologico

Il riposizionamento farmacologico, una prospettiva di ricerca farmaceutica in costante crescita, ha acquisito particolare rilevanza negli ultimi anni, soprattutto nel contesto della lotta contro il cancro. Questo approccio implica la valutazione di farmaci precedentemente sviluppati per altre patologie o condizioni, al fine di determinare la loro efficacia contro specifici tipi di tumore. L’idea di ‘riciclare’ farmaci già esistenti si basa sulla loro capacità di influenzare meccanismi specifici delle cellule tumorali. Il riposizionamento offre vantaggi significativi: questi farmaci, avendo già superato prove di sicurezza, tollerabilità, assorbimento e distribuzione nell’organismo umano, sono in un certo senso ‘pronti per l’uso’. In altri termini, non necessitano di elaborati interventi di chimica farmaceutica e, in alcuni casi, hanno già ricevuto valutazioni cliniche e l’approvazione per l’uso umano da parte delle autorità regolatorie competenti.

I dettagli dello studio

In questa circostanza, i ricercatori hanno iniziato con un gruppo di 527 farmaci già conosciuti, con l’obiettivo di individuare un composto in grado di provocare modifiche ai telomeri. Queste strutture costituiscono le estremità dei cromosomi e il loro mantenimento è di vitale importanza per impedire la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali.

“Il farmaco identificato in questo studio, – spiega Anna Biroccio, coordinatrice della ricerca – è conosciuto con il nome commerciale di Daporinad (FK866). Era stato sviluppato come inibitore dell’enzima nicotinamide fosforibosil transferasi per la terapia di tumori come la leucemia linfocitica cronica a cellule B, il melanoma, e il linfoma a cellule T. In alcuni studi aveva inoltre mostrato una qualche efficacia contro forme di colangiocarcinoma. Nella nostra ricerca abbiamo scoperto che è capace, a livello molecolare, di causare la morte delle cellule tumorali attraverso un nuovo meccanismo di stress ossidativo che induce la perdita dei telomeri, provocando danni a regioni del DNA ricche nel nucleotide guanina”.

Il farmaco ha dimostrato la sua efficacia in sperimentazioni di laboratorio, coinvolgendo cellule tumorali provenienti da varie tipologie di cancro. Il potenziale antitumorale di questo trattamento si preannuncia particolarmente promettente per i tumori mammari tripli negativi, una forma di cancro al seno che presenta ancora notevoli sfide terapeutiche, anche a causa della tendenza a sviluppare resistenza ai farmaci attualmente approvati.

“I risultati di questo studio – dichiara Gennaro Ciliberto, Direttore scientifico IRE – sono un’ulteriore dimostrazione del nostro impegno continuo, rivolto alla ricerca di nuovi approcci per la terapia dei tumori. Questi ultimi si difendono dai farmaci attraverso molteplici meccanismi di resistenza. È quindi necessario sviluppare un armamentario sempre più ricco di farmaci che, combinati assieme, possano ridurre o abolire la capacità dei tumori di sviluppare resistenza”.

Clicca qui per leggere l’estratto originale dello studio.

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Studiare l’invecchiamento per colpire la Sla: la ricerca

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Innovativo studio ha approfondito le interconnessioni tra invecchiamento e malattie degenerative come la Sla

L’invecchiamento rappresenta la somma delle trasformazioni che si verificano nelle cellule e nei tessuti nel corso degli anni, aumentando la suscettibilità a malattie e mortalità. Questi cambiamenti seguono una sequenza predefinita e sono principalmente caratterizzati dalla declinazione delle funzioni cognitive e delle capacità motorie. Tali manifestazioni si sovrappongono ai sintomi di disturbi neurodegenerativi come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l’Alzheimer e il Parkinson, indicando una possibile condivisione di base molecolare tra queste patologie e il processo di invecchiamento.

Recentemente, i risultati di uno studio approfondito sulle correlazioni tra invecchiamento e malattie degenerative sono stati pubblicati sulla rivista Cell Death and Discovery. Il coordinamento di questa ricerca è stato affidato a Fabian Feiguin del Dipartimento di Scienze della Vita e dell’Ambiente dell’Università di Cagliari e da Laura Ciapponi del Dipartimento di Biologia e Biotecnologie Charles Darwin della Sapienza Università di Roma.

Lo studio nel dettaglio

Nello specifico, la ricerca ha approfondito le modifiche epigenetiche associate all’invecchiamento. Si tratta di variazioni nella struttura della cromatina, la sostanza situata nel nucleo cellulare composta da DNA e proteine, che incidono sull’espressione genica. Quest’ultima rappresenta il processo attraverso il quale l’informazione contenuta in un gene viene trasformata in una proteina, senza alterare la sequenza del DNA. Tali modifiche possono influenzare i livelli di espressione dei fattori di rischio associati alle malattie neurodegenerative. “Nel nostro studio – spiega il Prof. Feigun – abbiamo scoperto per la prima volta la proteina TDP-43, che ha un ruolo centrale nella patogenesi della SLA, riduce gradualmente la sua espressione man mano che invecchiano i cervelli del comune moscerino della frutta (Drosophila melanogaster) e del modello murino”.

Lo studio ha identificato un nuovo ruolo dell’enzima Suv39. Attraverso il meccanismo di metilazione, questo enzima induce la modifica chimica di una particolare proteina istonica, componente principale della cromatina. Tale processo ha un impatto sulla regolazione dell’espressione genica. “Il nostro lavoro – spiega Marta Marzullo del team della Sapienza – ha evidenziato che durante l’invecchiamento sia nel moscerino della frutta che nel modello murino la metiltransferasi Suv39 agisce sul gene TDP-43 riducendone l’espressione”.

“Sorprendentemente sottolinea Laura Ciapponi dell’ateneo romanoquando abbiamo inattivato genicamente o chimicamente l’attività di Suv39 abbiamo osservato livelli più elevati di TDP-43, e soprattutto una significativa riduzione del declino locomotorio dipendente dall’età”.

Secondo gli autori dello studio, i risultati ottenuti identificano un nuovo ruolo dell’enzima Suv39 nella regolazione dell’espressione di TDP-43 e nella senescenza locomotoria. Inoltre, suggeriscono che la modulazione delle attività enzimatiche coinvolte in queste modifiche epigenetiche potrebbe costituire un approccio promettente per comprendere e potenzialmente trattare le malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, come la SLA.

Per approfondire: https://www.nature.com/articles/s41420-023-01643-3

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