Approfondimento scientifico elaborato dalla Dott.ssa Consiglia Carella, Oncologo – Dirigente Medico I livello presso il Policlinico “SS.Annunziata” di Chieti

Di seguito riportiamo un approfondimento scientifico prodotto dalla Dott.ssa Consiglia Carella. In quest’articolo l’esperta tratta di immunoterapia nel trattamento del carcinoma dell’endometrio. Il focus rientra nell’ambito del progetto ‘Conoscere l’Oncologia’, il format di Italian Medical News dedicato agli approfondimenti oncologici.

Introduzione

Il cancro dell’endometrio rappresenta ancora oggi una grande sfida per l’oncologia moderna, nella sua dimensione clinica ma anche nel suo impatto sociale e assistenziale. Colpisce prevalentemente donne di età superiore a 50 anni, soprattutto dopo la menopausa, anche se circa il 25% dei casi può presentarsi in età premenopausale. In Europa circa 2 donne su 100 svilupperanno un tumore dell’endometrio nel corso della propria vita, e questo significa in Italia più di 8.000 nuovi casi all’anno ¹. 

Non si conoscono cause specifiche che possano spiegare lo sviluppo di questo tumore; tra i fattori di rischio che maggiormente sembrano giocare un ruolo importante in questo senso bisogna ricordare l’obesità (un indice di massa corporea > 30 sembra determinare un rischio aumentato di 3-4 volte rispetto alla popolazione con indice più basso). Ma anche il diabete, l’ipertensione e una storia clinica di esposizione cronica agli estrogeni (ovaio policistico, cicli anovulatori, assenza di gravidanze).

Si tratta di tumori che crescono in maniera asintomatica nella stragrande maggioranza dei casi. Tali neoplasie si mostrano solo nelle fasi avanzate con perdita di sangue o, nelle forme ancora più tardive, con dolore legato all’infiltrazione degli organi vicini. L’assenza quindi di segni specifici che possano facilitare la diagnosi nelle fasi precoci di malattia fa si che in molte pazienti l’intervento chirurgico, che rimane l’approccio terapeutico principale, in molti casi non sia risolutivo. Esso infatti, spesso, deve essere integrato da terapie mediche sistemiche che ne tentino di bloccare la progressione.

Per oltre un decennio il trattamento medico del carcinoma endometriale consisteva principalmente nell’utilizzo di due classi di chemioterapici, platini e taxani. Questi, da soli o in combinazione, sono riusciti in qualche modo a migliorare i tassi di guarigione e di sopravvivenza in questa patologia. Tuttavia, solo negli ultimissimi anni si sono aperti nuovi spiragli di cura. Ciò grazie ad una migliore conoscenza delle caratteristiche molecolari della malattia e allo sviluppo di nuove armi terapeutiche, capaci non solo di cronicizzare l’evoluzione di una malattia rapidamente progressiva, ma anche di aumentare nettamente le percentuali di guarigione.

Tra le nuove opportunità terapeutiche un ruolo cruciale l’ha assunto indubbiamente l’immunoterapia. Tale trattamento nella fase avanzata della malattia è riuscita ad offrire risultati clinici fino a poco tempo fa inaspettati e impensabili. Si tratta di una nuova frontiera terapeutica che, nel volgere di pochissimi anni è riuscita a stravolgere gli algoritmi terapeutici di molte neoplasie. Ma soprattutto ad offrire possibilità di cura inimmaginabili fino a pochi anni fa. Alla base di queste possibilità di cura vi è la scoperta che il tumore, nella sua fase di crescita, riesce ad inibire la sorveglianza da parte del sistema immunitario. Tale inibizione è possibile attraverso il blocco di una serie di freni presenti nel sistema offensivo del sistema immunitario.

Aver compreso questo meccanismo inibitorio che blocca la risposta immunitaria ha portato allo sviluppo di tutta una serie di farmaci capaci di “inibire l’inibizione” del sistema immunitario. È così facilitata, quindi, una risposta anticorpale efficace e duratura nei confronti della malattia neoplastica, anche nella cura dei tumori dell’endometrio.

Caso clinico

Il caso clinico che qui si vuole presentare riguarda una paziente di 79 anni, in buone condizioni cliniche, ma con una storia clinica molto articolata. Nel 1989 subisce un intervento di mastectomia destra. Nel 2016 la mastectomia sinistra, è affetta da ipertensione arteriosa ed è stata sottoposta anche a nefrectomia sinistra per malattia renale cronica secondaria a nefroangiosclerosi. Infine è affetta anche ad alterata glicemia a digiuno (IFG).

Nel mese di novembre 2021 la paziente è stata sottoposta ad intervento chirurgico di isterectomia totale con annessiectomia bilaterale, asportazione omento infracolico, biopsie peritoneali e linfoadenectomia pelvica per carcinoma endometrioide dell’endometrio, scarsamente differenziato, che invade più della metà la parete del miometrio con macrometastsi in un linfonodo otturatorio destro, perdita di espressione per i geni MHL1 E PMS2, p53 non mutata, Ki67 80 %.  Stadio IIIC1 secondo la classificazione FIGO. 

La TC preoperatoria, oltre al tumore primitivo in cavità endometriale, aveva evidenziato anche tumefazioni linfonodali lungo la catena iliaca esterna destra. La natura sospetta delle tumefazioni veniva confermata anche da una successiva PET di ristadiazione. Questo poteva giustificare anche il rialzo del marcatore tumorale CA125 che anche dopo l’intervento chirurgico rimaneva su valori elevati (69). Alla luce della stadiazione di malattia, nel mese di dicembre 2021 la paziente ha iniziato un trattamento chemioterapico con Carboplatino AUC 2 e Paclitaxel 60mg/mq giorno 1-8-15 ogni 28 giorni, schema settimanale proposto alla luce dell’età della paziente e delle comorbidità associate, anche se la valutazione cardiologica pre-chemioterapia aveva documentato una buona situazione di compenso cardiologico.

Alla luce della storia anamnestica e clinica della paziente, veniva richiesta anche una consulenza genetica che documentava comunque assenza al test di varianti molecolari di significato patogenetico. 

La paziente ha eseguito 4 cicli di chemioterapia come da indicazione, ben tollerata e in assenza di tossicità rilevanti; tuttavia la PET di rivalutazione eseguita dopo questi primi 4 cicli documentava un incremento dell’ipercaptazione metabolica a livello sia del moncone vaginale, sia con la comparsa di nuovi linfonodi patologici, e sia con incremento metabolico a livello dei linfonodi già presenti: un quadro PET indicativo di evidente progressione di malattia, confermata anche da una successiva visita ginecologica. 

Pertanto, in considerazione della netta progressione di malattia dopo questa prima linea di chemioterapia con Carboplatino e Paclitaxel, e alla luce della condizione di instabilità dei microsatelliti (MSI), per la paziente è stato avviato l’iter autorizzativo per un trattamento di seconda linea con Dostarlimab in un programma di accesso allargato. Oltre alla progressione radiologica, anche le condizioni cliniche e laboratoristiche della paziente peggiorano. Ciò accade con comparsa di sanguinamenti vaginali (trattati con radioterapia palliativa bulky vaginale per una dose totale di 20 Gy). Ma anche con l’aumento dei valori della creatininemia (cosa che rende necessario il posizionamento di una nefrostomia destra).

Stabilizzato il quadro clinico, nel mese di luglio 2022 la paziente ha iniziato quindi una seconda linea di trattamento con Dostarlimab (500 mg giorno 1 ogni 21 giorni per 4 cicli) ²; il trattamento è stato ben tollerato con miglioramento delle condizioni cliniche generali. Ha inoltre visto una netta riduzione del marcatore CA 125 che rientra nel range di normalità. 

La PET di rivalutazione eseguita dopo questi primi 4 cicli di immunoterapia ha messo in evidenza una pressoché totale regressione dei reperti focali ipermetabolici precedentemente descritti a livello del moncone vaginale e dei linfonodi addomino-pelvici, attualmente ridotti per dimensioni e privi di significativa attività metabolica. In considerazione della risposta ottenuta dalla fase di induzione, nel mese di ottobre 2022 la paziente ha iniziato schedula di Dostarlimab a 1000 mg ev ogni 6 settimane, tuttora in corso. Peraltro, nel mese di novembre 2022 la paziente ha eseguito anche una consulenza urologica che, in considerazione della risposta alla terapia sistemica, ha disposto la rimozione della nefrostomia destra.

Nello scorso mese di gennaio 2023, la paziente ha eseguito una nuova PET di rivalutazione che ha documentato l’assenza di ipercaptazione patologiche. Inoltre ha confermato la risposta metabolica completa al trattamento con immunoterapia. Le condizioni cliniche della paziente sono decisamente migliorate, in assenza di tossicità al trattamento in corso, con un miglioramento non solo del quadro clinico, ma con un impatto molto favorevole sulla qualità di vita.

Discussione

Il caso clinico presentato vuole essere un esempio paradigmatico di come si sia evoluta la strategia terapeutica nel carcinoma metastatico dell’endometrio nel corso degli ultimissimi anni. L’immunoterapia, infatti, offre oggi possibilità di cura che fino ad un anno fare erano decisamente precluse per pazienti resistenti al trattamento chemioterapico di prima linea. Un trattamento che offre la possibilità di un significativo controllo della malattia e un possibile vantaggio di sopravvivenza.

La paziente in esame aveva presentato una netta progressione di malattia sotto il trattamento chemioterapico gold standard di prima linea. La malattia era dunque inquadrata come fortemente resistente ai trattamenti convenzionali. Nonostante tale farmaco resistenza primaria, l’immunoterapia invece è riuscita a dare una riduzione significativa della malattia, se non una vera e propria risposta completa. Il tutto con un grande impatto sul miglioramento clinico della paziente e sulla sua qualità di vita.

Bisogna anche sottolineare come il trattamento immunoterapico proposto sia stato facilmente implementato anche in una paziente “fragile” come quella in esame, con tante comorbidità e tanti limiti laboratoristici; questo a riprova non solo di una straordinaria efficacia del trattamento immunoterapico, ma anche di una sua incoraggiante tollerabilità.

Conclusione

Da poco più di un lustro l’immunoterapia si è affacciata nella pratica clinica corrente dell’oncologia moderna. La cura ha aperto spiragli terapeutici innovativi e duraturi in molte patologie neoplastiche. Il razionale biologico che sottende al suo meccanismo d’azione, ossia l’inibizione dei freni biologici che bloccano il sistema immunitario, rende questa opzione terapeutica trasversale alle molte facce della malattia neoplastica. Opzione terapeutica altamente efficace, con profili di tollerabilità molto interessanti e durate delle risposte clinicamente assai significative.

Anche per l’endometrio è stato recentemente aperto questa nuova frontiera terapeutica. Frontiera che lascia ipotizzare rapidi e incisivi miglioramenti di sopravvivenza anche in questa patologia così resistente ai trattamenti chemioterapici convenzionali.

Il caso clinico presentato offre la testimonianza di come l’approccio terapeutico immunoterapico possa cambiare la storia naturale del carcinoma endometriale metastatico. Il tutto indipendentemente dalle condizioni cliniche della paziente, e con margini di cura assai promettenti.

Bibliografia

1. https://snlg.iss.it/wp-content/uploads/2022/09/LG-486-AIOM_Ca-Cervice-Endometrio.pdf

1. Ana Oaknin, Lucy Gilbert, Anna V Tinker, Jubilee Brown, Cara Mathews, Joshua Press, Renaud Sabatier, David M O’Malley, Vanessa Samouelian, Valentina Boni, Linda Duska, Sharad Ghamande, Prafull Ghatage, Rebecca Kristeleit, Charles III Leath, Wei Guo, Ellie Im, Sybil Zildjian, Xinwei Han, Tao Duan, Jennifer Veneris, Bhavana Pothuri: Safety and antitumor activity of dostarlimab in patients with advanced or recurrent DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) or proficient/stable (MMRp/MSS) endometrial cancer: interim results from GARNET-a phase I, single-arm study. J Immunother Cancer 2022 Jan;10(1):e003777.  doi: 10.1136/jitc-2021-003777.

1. Vanshikha Singh, Afsana Sheikh, Mohammed A S Abourehab, Prashant Kesharwani: Dostarlimab as a Miracle Drug: Rising Hope against Cancer Treatment. Biosensors (Basel)  2022 Aug 8;12(8):617.  doi: 10.3390/bios12080617.

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La Dott.ssa Sara Cardellini, Biologa Nutrizionista presso il ‘San Raffaele’ di Milano, descrive quella che viene definita una vera e propria ‘malattia nella malattia’: la malnutrizione nei pazienti oncologici

‘Conoscere l’Oncologia’ è il format di Italian Medical News dedicato agli approfondimenti oncologici. Per farlo, intervisteremo diversi specialisti provenienti da tutta Italia, trattando numerosi temi riguardanti l’oncologia. In questo nuovo appuntamento trattiamo del rapporto tra nutrizione e oncologia, in particolare sottolineando il problema della malnutrizione. La valutazione nutrizionale costituisce, infatti, un elemento imprescindibile nell’approccio al paziente affetto da patologia oncologica, già nel corso della prima visita. Per questi motivi, la redazione di Italian Medical News ha deciso di intervistare un’esperta del settore: la Dott.ssa Sara Cardellini, Biologa Nutrizionista presso IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. 

Dottoressa, cosa comporta la malnutrizione nei pazienti oncologici?

“Con malnutrizione si intende una condizione dovuta ad uno squilibrio energetico, proteico o di altri nutrienti. Tale squilibro è responsabile di effetti negativi su composizione corporea e outcome clinico. Nei pazienti oncologici la malnutrizione è descritta come ‘una malattia nella malattia’ dato che compromette lo stato di salute e, se non riconosciuta e correttamente gestita, può penalizzare l’efficacia delle terapie antitumorali; questa problematica porta a comparsa o progressivo peggioramento di astenia, oltre a: riduzione della tolleranza ai trattamenti, prolungamento dei ricoveri ospedalieri, aumento delle complicanze post-operatorie, compromissione della qualità della vita e riduzione della sopravvivenza”.

“Spesso è inizialmente scatenata dal calo di appetito. Questo perché la perdita di tale desiderio purtroppo influisce negativamente sulle porzioni di alimenti introdotte. Di conseguenza, causa progressivamente riduzione del peso corporeo non riuscendo a raggiungere il fabbisogno calorico giornaliero necessario per mantenere l’organismo in forze ed affrontare i trattamenti in programma. La malnutrizione viene innescata anche a seguito dell’insorgenza di nausea, vomito, alterazione dei sapori, sazietà precoce, difficoltà e dolore durante la deglutizione. SI tratta di tutti fattori che incidono sfavorevolmente sull’assunzione di cibo, oltre che sulla qualità di vita in generale e sul performance status (dato che spesso tutto ciò è associato ad ansia e depressione)”.

L’importanza dei supplementi nutrizionali orali (ONS)

Chiarissimo Dottoressa. Come è possibile aiutare i pazienti a raggiungere il loro fabbisogno calorico-proteico giornaliero?

“I supplementi nutrizionali orali (ONS) sono alimenti a fini medici speciali destinati alla prevenzione o al trattamento della malnutrizione calorico-proteica. In particolare, sono utili a tal scopo per permettere ai pazienti di introdurre nutrienti in formula concentrata ad elevata densità calorica. Sono presenti in forma liquida, cremosa o in polvere e sono un valido supporto che può essere utilizzato già dalla diagnosi se il paziente viene valutato in prima visita malnutrito o a rischio di malnutrizione”.

“La tipologia di prodotto si deve scegliere sulla base di eventuale disgeusia e disfagia: la prima consiste in un’alterazione dei sapori, che porta il paziente a non riuscire a tollerare, per esempio, alcuni gusti di integratori; la seconda (disfagia) è invece la difficolta durante la deglutizione. Inoltre, la tipologia di prodotto va riadeguata costantemente sulla base dell’evoluzione dell’andamento ponderale. Può capitare, infatti, che nel corso del trattamento insorgano delle difficoltà nel tollerare consistenze o gusti che a inizio percorso venivano gestiti senza problemi. Senza un cambio di strategia rapido ed efficace, la scarsa compliance da parte del paziente nell’assunzione degli ONS porta ad un peggioramento del suo stato nutrizionale e rende poi ancora più difficile il recupero ponderale”.

Referenze:

1. Muscaritoli M, Lucia S, Farcomeni A et al. Prevalence of malnutrition in patients at first medical oncology visit: the PreMiO study. Oncotarget. 2017 Aug 10.

2. Muscaritoli M, Arends J, Bachmann P et al. ESPEN practical guideline: clinical nutrition in cancer. Clin Nutr 40 2021 mar.

3. Prado, C.M., Laviano, A., Gillis, C. et al. Examining guidelines and new evidence in oncology nutrition: a position paper on gaps and opportunities in multimodal approaches to improve patient care. Support Care Cancer 2021 Nov.

4. Bossi P et al. Malnutrition management in oncology: An expert view on controversial issues and future perspectives. Front Oncol. 2022 Oct. 

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Proseguono gli approfondimenti del format ‘Conoscere l’Oncologia’. Questa volta, insieme all’esperto dottore Domenico Azzarello, trattiamo di tumore del colon-retto.

‘Conoscere l’Oncologia’ è il nuovo format di Italian Medical News dedicato agli approfondimenti oncologici. Per farlo, intervisteremo diversi specialisti provenienti da tutta Italia, trattando numerosi temi riguardanti l’oncologia. L’appuntamento di quest’oggi è dedicato al tumore del colon-retto, patologia oncologica che rappresenta il 10% di tutti i tumori diagnosticati nel mondo, oltre ad essere la seconda più frequente tra i maschi (12%) dopo il tumore della prostata, e tra le femmine (11,2%) dopo il cancro della mammella. (Dati AIOM-AIRTUM 2021). 

Per saperne di più la redazione di Italian Medical News ha intervistato il Dott. Domenico Azzarello, Medico Oncologo e Responsabile del GOM dei Tumori Gastroenterici del Grande Ospedale Metropolitano ‘B-M-M’ di Reggio Calabria.

Una neoplasia che si sviluppa lentamente

Dottore, per cominciare, può spiegarci sinteticamente in cosa consiste il tumore al colon-retto?

“Il tumore del colon-retto è una neoplasia maligna che si sviluppa a causa della poliferazione incontrollata delle cellule epiteliali, della mucosa di rivestimento e della parete interna dell’intestino stesso. Dal punto di vista fisiopatologico il tumore del colon-retto è una neoplasia che si sviluppa molto lentamente, in un arco di tempo che mediamente si aggira intorno ai 10 anni. Questa neoplasia si definisce invece paucisintomatica quando presenta delle metastasi a distanza”.

“Dal lato eziopatogenetico ci sono delle mutazioni genetiche in cui viene coinvolto e alterato il gene APC, gene presente nella mucosa intestinale. Tale mutazione del gene APC comporta innanzitutto la iperplasia dell’epitelio, poi si passa all’ipoventilazione del DNA e si forma il cosiddetto adenoma; siamo ancora in una fase precoce. Successivamente l’adenoma, in seguito ad ulteriori mutazioni, vede coinvolto il gene Ras, e passa dall’essere precoce a gigante, manifestandosi. In questa fase l’adenoma è identificabile tramite esami strumentali. Iin seguito ad ulteriori mutazioni che coinvolgono in primis la proteina p53, l’adenoma si trasforma ancora, diventando a tutti gli effetti un carcinoma. Ancora, in caso di ulteriori mutazioni, il carcinoma può diventare metastatico”. 

“Parliamo di una neoplasia molto rara sotto i 40 anni, mentre ha una maggiore incidenza in un’età compresa tra i 60 e i 75 anni. Ad oggi possiamo affermare che sia l’incidenza quanto la mortalità di questa neoplasia sono in forte calo: la prima perché grazie ai programmi di screening, quindi di diagnosi precoce, si va a individuare quelle mutazioni di cui ho parlato prima, fattore che permette di prendere in tempo una neoplasia; la seconda, la mortalità, si è ridotta (oltre per il prezioso aiuto delle diagnosi precoci) grazie al miglioramento sia delle tecniche chirurgiche che delle terapie farmacologiche. Il tumore del colon si manifesta nel 90% dei casi in forma sporadica mentre nel 10% in forme ereditarie”. 

Differenze tra colon e retto

Chiarissimo dottore. In termini oncologici quando parliamo di tumore al colon includiamo a prescindere anche il retto, o esistono delle differenze?

“Dal punto di vista istopatologico non esiste nessuna differenza. Ma, dal punto di vista di localizzazione anatomica ci sono profonde differenze in quanto il retto non è mobile rispetto al colon ma è racchiuso nel cosiddetto mesoretto. Quest’ultimo è un involucro di fasci fibrovascolari e nervosi che imbriglia il retto. In altre parole, il retto si trova al di fuori del peritoneo, ed è una parte dell’intestino extraepiteliale. Cosa significa questo? Significa che l’approccio terapeutico cambia radicalmente rispetto al tumore del colon. Un approccio che è dunque specifico per il tumore del retto. Questo perché se nel caso di neoplasia al colon lo specialista attua un approccio chirurgico, nel caso del retto si attuano invece trattamenti completamente diversi. Trattamenti come la radio-chemioterapia. Lo si fa innanzitutto per ridurre al massimo il carico di malattia in modo da poter operare in maniera migliore possibile”.

Campanelli di allarme e soggetti a rischio

Quali sono invece i campanelli di allarme relativi al tumore al colon?

“Come detto in precedenza, parliamo di un tumore paucisintomatico nelle fasi iniziali. C’è dunque bisogno di molto tempo prima che si sviluppi: generalmente 10 anni. In ogni caso tra i sintomi più eclatanti posso menzionare innanzitutto la presenza di sangue nelle feci, ovvero il campanello d’allarme per eccellenza del tumore al colon. Poi, possono esserci altri sintomi come il dolore addominale, il tenesmo, alterazione dell’alvo ma anche l’anemia sideropenica. Bisogna tener conto anche che i sintomi dipendono soprattutto dalla localizzazione del tumore”.

Chi sono i soggetti maggiormente a rischio?

“Possiamo dire che il tumore del colon retto è tipico delle società industrializzate. Perché bisogna tener conto di una componente esogena. Questa è caratterizzata dagli stili di vita e trova un’alta incidenza nei paesi industrializzati. Quei paesi in cui l’alimentazione è squilibrata, ricca di acidi grassi, di zuccheri raffinati, povera di scorie e di fibre. Allo stesso tempo spesso ciò coincide in soggetti che praticano una vita sedentaria e/o obesi. Sono tutti fattori predisponenti all’insorgenza della neoplasia di colon-retto”.

L’impatto delle terapie personalizzate

Negli ultimi anni sono cambiati gli approcci terapeutici di questa tipologia di tumore. Può dirci perché?

“Lo scenario che riguarda il trattamento del tumore del colon-retto è radicalmente cambiato negli ultimi 10 anni. Se prima la chemioterapia era standard per tutte le tipologie di pazienti, oggi si parla di terapie personalizzate. Ormai nessun oncologo indirizzerebbe un paziente metastatico a sottoporsi subito ad una chemioterapia prima di aver analizzato l’assetto biomolecolare del tumore stesso. Ricordiamo, infatti, che ogni singolo tumore ha delle proprie caratteristiche. Dunque oggi, si adattano le cosiddette target therapy: questo significa che ci sono alcuni geni (come il gene Ras) che devono essere analizzati prima di iniziare l’eventuale trattamento chemioterapico e biologico. Questo perché se un oncologo si trovasse dinanzi a mutazioni di questi geni, deve assolutamente personalizzare il trattamento attraverso farmaci biologici misti a chemioterapia”.

“Abbiamo due categorie di farmaci biologici: gli anti-EGFR che sono farmaci che agiscono bloccando la funzione del recettore del fattore di crescita epidermoidale (un esempio è cetuximab) e i farmaci anti-VEGF che sono invece contro i fattori di crescita dell’endotelio vasale (un esempio è bevacizumab). Bisogna quindi sempre effettuare terapie mirate”.

“Infine, negli ultimi anni e negli ultimi convegni si parla sempre di più di immunoterapia. Anche nel colon-retto sono stati fatti degli studi che hanno evidenziato come l’instabilità micro-satellitare può essere utilizzata come volano per poter adoperare l’immunoterapia. Infatti nel 4-5% dei casi, il paziente affetto da tumore del colon-retto presenta un’instabilità micro-satellitare. Questo setting di pazienti, anche se minimo, può giovarsi dell’immunoterapia. Sicuramente l’immunoterapia ancora deve svilupparsi maggiormente, ma anche nel tumore del colon-retto si stanno aprendo nuovi scenari che fanno assolutamente ben sperare”.

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