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Tumori: il futuro prossimo è la prevenzione personalizzata

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Non solo geni o bersagli molecolari. L’oncologia di precisione oggi va ben oltre questo orizzonte, includendo un universo molto più ampio

La prevenzione dei tumori sempre più personalizzata. È questa la nuova frontiera in ambito oncologico. La ‘personalizzazione’ avviene grazie all’identificazione di precise alterazioni molecolari che consentono di individuare gruppi di popolazione a rischio. Nei trattamenti il modello da seguire è quello mutazionale, dove bisogna considerare tutte le alterazioni subite dall’organismo come conseguenza delle modificazioni dell’ambiente individuale ed esterno. Questo perché, le modificazioni dell’ambiente possono avere un ruolo nello sviluppo del cancro e nella scelta della terapia.

Le nuove frontiere sono state delineate al ‘Word Health Summit Regional Meeting – Europe’sessione oncologia di precisione, evento svoltosi presso l’Università ‘La Sapienza’ di Roma. Paolo Marchetti, ordinario di Oncologia presso la nota università romana e anche Presidente della Fondazione per la Medicina Personalizzata, ha moderato il convegno insieme a Khay-Guan Yeoh, professore di Medicina all’Università di Singapore

Le dichiarazioni dell’esperto

“La prevenzione diventa personalizzata perché può essere basata su modelli di precisione – spiega Marchetti. Ciò è possibile attraverso l’identificazione di specifici determinanti genomici legati ad un aumentato rischio di sviluppare il cancro. In questo ambito rientra una serie di interventi per individuare il tumore in fase iniziale. O anche per evitare l’insorgere della malattia. Ad esempio, alle donne con mutazione del gene BRCA, che rappresenta un fattore di rischio per il tumore del seno, possono essere proposti programmi di screening mammario più frequenti, che rientrano nella prevenzione secondaria. Possono essere previsti anche trattamenti con inibitori dell’aromatasi o antiestrogeni in modo da potenziare la prevenzione primaria. Così possiamo salvare più vite e garantire risparmi al sistema sanitario” – conclude l’esperto.

Secondo gli esperti quindi, il nuovo modello è quello mutazionale. Tra tutte le alterazioni subite dall’organismo, bisogna includere anche il microbiota. Vale a dire l’insieme di miliardi di microorganismi che vivono nel corpo fornendo un supporto essenziale alla nostra vita. 

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Oncologia

Un farmaco contro il processo d’insorgenza di un tumore? Possibile svolta

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Grande notizia da una ricerca elaborata da un gruppo di ricercatori dell’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem). Lo studio è pubblicato sulla rivista ‘Nature’

Farmaco contro il tumore: può essere arrivata una grande svolta. Un gruppo di ricercatori dell’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) annuncia di aver descritto un complesso proteico che gioca un ruolo chiave nel metabolismo cellulare, favorendo l’insorgenza e la crescita dei tumori. Di conseguenza, i ricercatori avrebbero ideato una strategia volta ad invertire la rotta del processo che porta all’insorgenza di un tumore. L’estratto della ricerca è visibile sulla prestigiosa rivista ‘Nature’.

La chiave del processo consiste in due pricipali fattori: mTORC1, un complesso proteico noto da più di vent’anni, e TFEB, descritta per la prima volta nel 2009. L’equilibrio tra i due complessi proteici è fondamentale e dipende dalla quantità di nutrienti presenti. Se essi sono sufficienti si attiva il meccanismo secondo cui mTORC1 spegne TFEB e promuove la produzione (anabolismo) di tutte le varie attività cellulari. Se, al contrario, scarseggiano mTORC1 accende TFEB, che mette così in modo la degradazione (catabolismo) delle sostanze di riserva accumulate, rendendole disponibili per il metabolismo cellulare. Da tener conto che in condizioni normali le due proteine non sono mai attive nello stesso tempo e, quando avviene, la cellula può iniziare a crescere in modo sregolato e indipendente dalla presenza di nutrienti. Questo processo è esattamente quello che avviene nei tumori, in cui si assiste a una proliferazione incontrollata.

Un lavoro internazionale

Lo studio Telethon è frutto di un’importante collaborazione internazionale con l’Università della California e l’Università di Innsbruck. Un lavoro che potrebbe segnare una tappa fondamentale verso l’individuazione di un farmaco in grado di agire su questa importante via metabolica. Gennaro Napolitano, tra gli autori dello studio ha spiegato in modo chiaro il procedimento. “Grazie a una sofisticata tecnica di microscopia messa a disposizione dai colleghi americani, detta crioelettronica, siamo riusciti a descrivere a un livello di dettaglio finissimo l’interazione tra queste proteine”. 

Sappiamo da tempo – ha proseguito l’eseprto – che l’inibizione di TFEB da parte di mTORC1 avviene attraverso l’aggiunta di gruppi fosfato. Ma, questa volta abbiamo individuato sia il modo in cui questo avviene, sia la disposizione delle proteine che partecipano al processo. Questa fotografia ci permette di visualizzare tutti i possibili bersagli farmacologici a nostra disposizione. Ma soprattutto ci permette di studiare quale sia il più adatto per ottenere l’effetto desiderato, per esempio uno spegnimento di TFEB per evitare che lavori troppo quando invece non dovrebbe”.

I prossimi passi

Ora il team continuerà la ricerca per cercare terapie tali da ristabilire l’equilibrio metabolico compromesso in alcune condizioni patologiche. Lo faranno concentrandosi su due malattie genetiche caratterizzate da un elevato rischio di sviluppare tumori. Le due malattie sono la sclerosi tuberosa e la sindrome di Birt-Hogg-Dubè. Di seguito la spiegazione, nel merito, del ricercatore: “Abbiamo già dimostrato nei modelli animali di queste malattie – spiega Napolitano – che inibendo TFEB si riesce ad arrestare la proliferazione tumorale. Crediamo perciò che questa sia la strada da seguire e lo studio appena pubblicato ci fornisce una mappa dettagliata per individuare molecole, già disponibili o da disegnare ad hoc, in grado di legarsi nel punto giusto e produrre l’effetto che vogliamo e, auspicabilmente, non altri”.

“È proprio a causa dei troppi effetti che sono falliti finora tutti i tentativi di agire farmacologicamente su mTORC1 – ha proseguito il ricercatore. Un fenomeno abbastanza inevitabile considerando quante funzioni svolge questa proteina. Ecco perché agire più ‘a valle’ potrebbe consentirci un’azione più mirata. Se questo approccio si rivelerà vincente potrà essere applicato anche in altre malattie ereditarie associate a cancro. Oppure, in tumori non ereditari ma già noti per essere associati a una sregolazione di questo complesso proteico, come il melanoma o il tumore al seno triplo negativo”.

Fonte: https://www.nature.com/articles/s41586-022-05652-7

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Scoperto percorso molecolare che avvia il tumore del pancreas

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La scoperta, emersa da uno studio pubblicato su ‘Nature Cell Biology’, riguarda in particolare le cosiddette cellule TIC (Tumor-initiating cells)

Identificato un pathway molecolare che svolgerebbe un ruolo chiave nell’avvio del tumore del pancreas. La scoperta deriva da uno studio di un team di ricercatori dell’Università di California di San Diego, con i risultati pubblicati sulla rivista ‘Nature Cell Biology’. Il meccanismo svelato dal gruppo di esperti potrebbe contribuire anche all’elevata resistenza della malattia alla chemioterapia e all’alta propensione a formare metastasi. Ma entriamo nel dettaglio.

Il team ha scoperto che le cellule che avviano il tumore (Tumor-intiating cells – TIC) devono innanzitutto superare una fase di ‘stress’ a livello locale, creando un loro microambiente che promuove il tumore e che recluta cellule intorno la sua rete. Secondo i ricercatori, colpendo questo pathway che avvia il tumore si potrebbero individuare nuove opzioni terapeutiche in grado di limitare la progressione tumorale, le recidive o la diffusione del tumore del pancreas. 

Il procedimento nel dettaglio

Una caratteristica di queste cellule, le TIC, è che possono adattarsi ad ambienti ostili. Per analizzare al meglio, il team ha sottoposto linee di cellule di tumore del pancreas a diversi tipi di stress, tra cui mancanza di ossigeno e livelli di zuccheri. I ricercatori hanno identificato, poi, quali fra queste cellule possono adattarsi a condizioni ostili, osservano quali geni e quali molecole risultavano modificati dall’azione cellulare. Le cellule tolleranti allo stress mostravano ridotti livelli di micro-RNA che sopprime il tumore. A sua volta il micro-RNA (miR-139-5p) portava a sovra-regolazione del recettore 4 dell’acido lisofosfacetico (lysophosphatidic acid receptor 4 – LPAR4), un recettore accoppiato alla proteina G sulla superficie cellulare.

L’espressione di questo recettore promuove infatti la produzione di nuove proteine nella matrice extracellulare. Ciò consente alle cellule del cancro solitarie di iniziare a costruire il loro microambiente che supporta il tumore. Tale matrice extracellulare è particolarmente ricca di fibronectina, una proteina che si lega ai recettori trans-membrana, anche definiti col nome di integrine. Una volte che le integrine ‘sentono’ la fibronectina, iniziando a dare il segnale, alle cellule, di esprimere loro stessi geni che avviano il tumore. 

Inoltre, lo studio ha evidenziato come le forme di stress possano essere anche altre, come la stessa chemioterapia. Il team ha osservato che trattando le cellule tumorali in coltura con chemioterapici usati come standard-of-care, si aveva una sovra-regolazione di LPAR4. Un meccanismo, questo, che spiegherebbe in che modo queste cellule possono sviluppare la tolleranza allo stress e la resistenza ai farmaci. 

Clicca qui per leggere l’estratto originale dello studio.

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Tumore del cervello: un modello computazionale predice la progressione

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Un team di ricercatori canadesi ha sviluppato un’innovativa tecnica per predire, in modo accurato, la crescita di una forma di tumore particolarmente aggressiva: il gliobastoma multiforme

Il glioblastoma multiforme è una forma di tumore cerebrale molto aggressiva e ancora difficile da curare, soprattutto a causa delle numerose recidive. I pazienti affetti da questa particolare tipologia di tumore del cervello, vengono solitamente sottoposti a interventi chirurgici per la rimozione del tumore, a cui seguono radio e chemioterapia. Nonostante ciò, è difficile prevenire le recidive del tumore nella quasi totalità dei casi. Questo perché le poche cellule tumorali rimaste quiescenti nel tessuto sano dopo le terapie sono in grado di sviluppare resistenze ai trattamenti.

Un team di ricercatori canadesi dell’Università di Waterloo e dell’Università di Toronto ha messo a punto un modello computazionale per predire, in modo accurato, la crescita e la progressione del glioblastoma multiforme. Il team canadese ha analizzato dati delle risonanze magnetiche di diverse persone affette da questa forma di tumore cerebrale. Ciò è stato possibile grazie all’utilizzo di un apprendimento automatico attraverso il quale il team ha analizzato in modo completo il tumore, con un preciso obiettivo: migliorare la stima sulla sua progressione.

In particolare, gli esperti hanno analizzato due set di dati raccolti dalle risonanze, da ciascuno di cinque pazienti che soffrivano di glioblastoma. I pazienti, che non hanno ricevuto trattamenti, si sono sottoposti a una prima risonanza. Dopo diversi mesi ne hanno ricevuto una seconda. In questo modo, i ricercatori hanno potuto osservare cosa accade al tumore se lasciato incontrollato. Dalle informazioni raccolte hanno sviluppato il modello computazionale, il quale offre una buona previsione di come crescerà il glioblastoma. Il prossimo step, secondo gli autori, sarà includere l’effetto dei trattamenti in questo modello predittivo di progressione. 

Fonte: Journal of Theoretical Biology.

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